*仅供医学专业人士阅读参考

你知道吗，哺乳动物在出生后的头7天内，心脏的再生能力就会逐渐丧失。

因此，成年人一旦出现心肌损伤，就无法修复。这也是心血管疾病是人类第一杀手的主要原因之一。

为了挽救心脏失能患者的生命，科学家们想了很多办法，近期颇受关注的猪心移植就是最伟大的方案之一。遗憾的是，接受了猪心移植的两名患者都去世了，第一例在术后存活了60天[1]，第二例在术后仅存活了40天[2]。

除了心脏移植之外，还有更多的科学家在探索能让心脏再生的办法。好消息是，近期有两个研究团队在心脏再生领域取得重大突破，让模式动物在发生心肌梗死之后，心脏功能得以保留或者恢复正常。

第一个研究由德国马克思普朗克心肺研究所的Thomas Braun和袁学军领衔完成。他们首次发现，只要让

Cpt1b基因失活，就会重编程心肌细胞的能量代谢，让其往恢复分裂能力的方向转变[3]。从研究结果来看，这种代谢重编程的方法

可以让心肌细胞数量翻倍，在心肌梗死后心脏功能几乎可以完全恢复。这项研究成果发表在顶级期刊《自然》上。

论文首页截图

第二个研究由浙江大学陈静海与南佛罗里达大学王大之领衔完成。他们首次发现，

Mrps5基因的杂合缺失，会抑制线粒体的翻译功能，进而促进心肌细胞的增殖和心脏再生，改善心肌梗死后心脏的功能[4]。这项研究成果发表在心血管领域的顶级期刊《循环》上，浙江大学的高峰和梁甜，以及哈佛大学医学院的Lu Yaowei是论文的共同第一作者。

论文首页截图

关于心脏是否可以再生，有个学界众所周知的规律：心肌细胞使用糖酵解供能的话，心脏就可以再生；心肌细胞如果使用脂肪酸氧化供能的话，心脏就难以再生。

Thomas Braun和袁学军团队发点很简单：抑制心肌细胞通过的脂肪酸氧化供能途径。

他们找到了关键调控基因

Cpt1b，并构建了特异性失活小鼠模型。他们注意到，在小鼠出生后的第七天，与野生型小鼠相比，

Cpt1b缺失小鼠心脏的大小、重量和形态没啥差异；但是到第10周的时候，

Cpt1b缺失小鼠的心肌细胞数量翻倍，心脏的大小和重量都增加了。

如果你还记得我们在文章开头说的，小鼠在出生7天后心肌细胞就停止增殖，心脏停止再生的话，那你一定为

Cpt1b缺失小鼠第10周的心脏变化感到震惊。

没错，

Cpt1b基因缺失之后，小鼠心肌细胞的增殖功能持续存在，而且心肌细胞转变成更不成熟的状态（返老还童了）。

小鼠心肌细胞能持续增殖

接下来的问题是，心脏受损之后，

Cpt1b基因缺失能不能让心脏再生呢？

于是，Thomas Braun和袁学军团队让

Cpt1b缺失小鼠经受缺血再灌注损伤。

研究结果让人欣喜，与

Cpt1b正常的对照组小鼠相比，

Cpt1b缺失小鼠在3周后几乎没有缺血再灌注引起的疤痕。不仅如此，在缺血再灌注损伤的72小时后，

Cpt1b缺失小鼠心脏的边界区出现了大量小的、圆形的、处于增殖活跃期的心肌细胞。

值得注意的是，他们还观察到缺血再灌注损伤4周后，

Cpt1b缺失小鼠心脏功能显著恢复，几乎达到损伤前的水平。

以上结果说明，

Cpt1b缺失引起的脂肪酸氧化中断，缺失会促进心肌细胞重新进入细胞周期，并促进心脏再生。

心脏再生了，功能也恢复了

从机制上讲，Thomas Braun和袁学军团队发现，

Cpt1b缺失带来的代谢重编程，导致的α-酮戊二酸（αKG）积累，进而激活组蛋白去甲基化酶KDM5，让心肌细胞趋向于不成熟，并重新进入细胞周期，最终实现心脏再生。

从理论上讲，如果能开发出靶向CPT1B酶的抑制剂，就有望将这一促进心脏再生的理念用于人体治疗。

机制示意图

陈静海和王大之团队的研究也是围绕心肌细胞的线粒体展开的。

他们在研究线粒体代谢与心脏再生的关系的时候，发现线粒体翻译似乎与心肌细胞的增殖有关，于是他们将线粒体mRNA翻译的调节因子MRPS5作为研究对象。

在今年3月的一项研究中，他们发现MRPS5对于心脏的发育和功能非常重要，完全敲除编码MRPS5的基因

Mrps5，会导致心脏功能异常[5]。于是，在这次的研究中，他们构建了

Mrps5杂合缺失的小鼠模型。

在小鼠出生后的第一天到两个月内的时间里，观察

Mrps5杂合缺失小鼠和对照组小鼠心脏的差异。从观察结果来看，

Mrps5杂合缺失导致的线粒体翻译减少，会促进出生后心肌细胞的增殖，且不会损害小鼠心脏功能。

类似地，通过缺血再灌注损伤实验，陈静海和王大之团队发现，与对照组小鼠相比，

Mrps5杂合缺失小鼠在发生心肌梗死后仍能保持较好的心脏功能；且梗死面积大幅缩小。这说明，降低MRPS5的水平可以促进成年小鼠心脏再生。

Mrps5

杂合缺失小鼠心脏可再生

至于背后的机制，陈静海和王大之团队发现，

Mrps5杂合缺失导致的线粒体翻译减少会触发线粒体应激反应，进而激活ATF4信号通路，调控细胞分裂相关基因的表达，并促进心肌细胞增殖，最终实现促进心脏再生。

值得注意的是，他们还发现能触发线粒体应激反应的多西环素，也可以通过激活ATF4信号通路，在小鼠心肌梗死后促进心脏再生，改善心脏功能。

多西环素处理让处于增殖状态的心肌细胞增加

总的来说，这两个研究表明，线粒体是心脏再生的关键，重塑线粒体代谢方式或者降低线粒体翻译水平，都可以促进心肌细胞增殖，以及促进受损后的心脏再生修复。虽然二者干预的靶点不一样，最终有可能是殊途同归。

期待这两个团队取得更多的进展，早日将相关研究成果推向临床，造福广大心脏病患者。

参考文献：

[1].Griffith BP, Goerlich CE, Singh AK, et al. Genetically Modified Porcine-to-Human Cardiac Xenotransplantation. N Engl J Med. 2022;387(1):35-44. doi:10.1056/NEJMoa2201422

[2].https://www.umms.org/ummc/news/2023/announcing-the-passing-of-lawrence-faucette

[4].Gao F, Liang T, Wei Lu Y, et al. Reduced Mitochondrial Protein Translation Promotes Cardiomyocyte Proliferation and Heart Regeneration. Circulation. 2023. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061192

本文作者丨BioTalker

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